Andrea Rojas Moreira, Mauricio Salas, Jorge Berendsen Mella
La disfunción eréctil (DE) es el desorden sexual que más aqueja a los hombres. Esta patología es definida como la incapacidad de lograr o mantener una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria (1). Afecta a un gran número de hombres a nivel mundial, estimándose que en 2025 más de 300 millones de hombres en el mundo se verán afectados (2). En Chile, la situación no es distinta, un estudio realizado en 2004 por la Universidad Católica de Valparaíso, demostró que el 52% de la población masculina, mayores de 40 años, presentan DE (3).
El mecanismo de acción que permite la erección peneana se inicia con la relajación de los músculos lisos, los cuales permiten la vasodilatación de arterias y de esta manera aumenta el flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos. Estos últimos, aumentan de tamaño impidiendo la entrada y salida de flujo sanguíneo, manteniendo el estado de erección (4). A nivel molecular, el principal responsable de la erección es el óxido nítrico (ON). Este es secretado por terminales nerviosos y por células endoteliales de los cuerpos cavernosos y actúa en las células del musculo liso, promoviendo la síntesis de GMPc y AMPc. De esta manera se produce una disminución en la concentración citoplasmática de calcio, permitiendo la relajación del músculo liso y con esto un mayor flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos (5).
La DE es una patología multifactorial que incluye problemas a nivel anatómico, vascular, neurológico y psicológicos. A nivel psicológico se ha asociado con estrés, baja autoestima o a estados depresivos (6). En aquellos con origen orgánico, el problema puede estar dado a nivel de producción de ON, ya sea por una lesión en el nervio, producto de una cirugía de evaluación prostática, o por daños a nivel epitelial de cuerpos cavernosos, alterando el ingreso de flujo sanguíneo (7). La DE puede ser también el resultado de enfermedades crónicas asociadas con baja disponibilidad de ON, como es el caso de diabetes y arterosclerosis (8), daño hepático o enfermedades vasculares (9).
Esta condición tiene además directa relación con la edad, aumentado la incidencia con el pasar de los años (10). En pacientes jóvenes la prevalencia de DE se ha asociado principalmente a causas psicológicas, sin embargo, estudios han demostrado que entre el 15-72% de los pacientes afectados, menores de 40 años, poseen causas orgánicas (11).
El principal tratamiento para la DE es el uso de inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Estos permiten la acumulación de GMPc en el músculo liso, permitiendo la relajación y la erección (12). Existen 7 variedades de PDE5i (sildenafilo, tadalafilo, avanafilo, vardenafilo, lodenafilo, mirodenafilo, y udenafilo) disponibles en el mercado. De estos, 4 tienen aprobación a nivel mundial (sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo y avanafilo) (13). Es por esto que son recomendados como tratamiento de primera línea por directrices urológicos de Europa y Estados Unidos (14, 15). Sin embargo, el 30-40% de los pacientes tratados con PDE5 no responden al tratamiento (16), por lo cual deben recurrir a inyecciones de sustancias vasoactivas (como prostaglandina), a implantación quirúrgica o a prótesis peneanas (17).
Si bien el uso de PDE5 revolucionó el tratamiento de la DE, este junto con las prótesis, inyecciones, bombas de vacío, etc, son solo una solución transitoria, no están enfocados en reparar la causa de esta patología. Es por esto que actualmente se están estudiando dos tratamientos curativos: el uso de células madre y la aplicación de ondas de choque de baja intensidad.
El uso de células madre para curar la DE esta dado por la capacidad de diferenciación a distintos tejidos (18), a sus propiedades inmunomoduladoras (19) y a sus capacidades paracrinas (20-21).
Los estudios de células madre para curar la DE son principalmente a nivel preclínico, utilizando ratas como modelo de estudio. Se han utilizado células madre de distintas fuentes (médula ósea, tejido adiposo y músculo), administrándose directamente al cuerpo cavernoso (22) o implantación periprostática (23). En varios estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto de las células madre está dado principalmente por la capacidad secretora de las células, más que por la integración y regeneración del tejido (24-26).
CÉLULAS MADRE MESENQUIMÁTICAS ADULTAS
Recientemente se han publicados tres estudios clínicos en fase I y I/II, administrando células madres del mismo paciente (autólogas) derivadas desde medula ósea y tejido adiposo, y células madre de un donante (tratamiento alogénico) provenientes desde tejido de cordón umbilical. En estos estudios se demostró, primero la seguridad de inyecciones de CMMs y además se observó mejorias significativas en la capacidad de lograr una erección duradera. Dichos estudios son detallados a continuación.
Bahk et al, el año 2010 publicó un estudio clínico fase I, para pacientes con DE afectados por diabetes mellitus tipo II. Se enrolaron 7 pacientes, que estaban destinados a realizarse una operación para implantación de prótesis peneana. Quince millones de células madre de cordón umbilical fueron inyectados en el cuerpo cavernoso y se realizó un seguimiento a los pacientes por 9 meses. Al primer mes de observación 3 pacientes presentaron erección matutina, mientras que luego de 6 meses, solo 1 no logró la erección matutina. Se aumentó la rigidez, pero no fue suficiente para la penetración, por lo que la administración de PDE5 antes del coito, permitió la penetración y el orgasmo después de un seguimiento de 6 meses. Se observó, además que los niveles de glucosa en la sangre disminuyeron a las 2 semanas, permitiendo reducir las dosis de medicación (27).
El año 2015, Yiou et al, publicó un estudio clínico fase I/II (ClinicalTrials.gov, NCT01089387), con el uso de células madre autólogas de medula ósea para el tratamiento de DE producida en pacientes que se les realizó prostatectomia. Se evaluó la seguridad de 4 dosis de células mononucleares de médula ósea (BM-MNCs) (2 x 107, 2 x 108, 1 x 109 y 2 x 109) en 12 pacientes. En todas las dosis estudias no hubo presencia de efectos adversos, con una mejoría en la disfunción eréctil mayormente con las dos dosis más altas (28).
Recientemente, en Julio de este año M.K. Haahr et al. publicó un estudio clínico fase I (ClinicalTrials.gov, NCT02240823), para garantizar la seguridad del uso de células madre en pacientes con DE producto de prostatectomia. Se enrolaron 17 pacientes a los cuales se les inyectó en el cuerpo cavernoso células madres autólogas de tejido adiposo. Estas células fueron aisladas del tejido graso mediante liposucción y posterior procesamiento con Celution® 800/CRS system (Cytori Therapeutics, San Diego, California, USA). Solo durante el primer mes, se observó una mínima presencia de efectos adversos relacionados a la liposucción y a la inyección. Luego de 6 meses de seguimiento se observó que 8 de 17 hombres recuperaron su función eréctil y fueron capaces de lograr una relación sexual, principalmente aquellos con continencia urinaria (73%) (29).
En conclusión, estos estudios clínicos nos permiten aproximarnos a que la inyección con células madre autólogas o alogénicas podría ser una practica clínica segura, ya que no se evidenciaron efectos adversos y además mejoraron la erección peneana. Sin embargo, falta seguir generando evidencia clínica para validar con mayor certeza el uso de células madres en DE.
- Del cordón umbilical se puede aislar una población de células madre multipotentes que poseen características embrionarias.
ONDAS DE CHOQUE
Por otro lado, ondas de choque de baja intensidad se han propuesto recientemente para tratar DE (30). El año 2012 Vardi et al. publicó un estudio doble ciego y aleatorizado, demostrando que la terapia con ondas de choque de baja intensidad tiene un efecto clínico y fisiológico positivo a corto plazo sobre la disfunción eréctil de hombres que responden a PDE5Is orales (31). Incluso estudios clínicos han observado efectos positivos en pacientes que no responden a inhibidores de PDE5 (32).
El mecanismo de acción por las que las ondas de choque ayudan en la DE no está completamente dilucidado, pero se ha demostrado que estas generan pequeñas disrupciones de los tejidos, generando la migración de CMMs endógenas que promueven la regeneración del tejido dañado (33) e inducen la diferenciación in vitro de células madre de tejido adiposo humano y de rata (34), de células progenitoras de tendón (35) y aumentan la capacidad funcional de tenocitos (36-38).
El reclutamiento de CMMs al tejido dañado luego de la aplicación de ondas de choque, junto con la estimulación de la diferenciación de células madre luego de tratarse con ondas de choque, hace pensar que la acción combinada de ambas terapias podría potenciar los efectos regenerativos en distintas patologías. Esto ya se ha observado a nivel preclínico en estudios de infarto al miocardio, donde la acción combinada de terapia de ondas de choque más la administración de células madre autólogas de médula ósea, generaron mejor resultado que la aplicación individual de cada uno (39).
En base a las evidencias científicas mostradas en este artículo, es posible especular que el tratamiento con ondas de choque de baja intensidad junto con la administración de células madre, ya sea autólogas o alogénicas, puede ser una promisoria terapia para tratar las lesiones que originan la DE.
https://www.youtube.com/watch?v=jI5IuFFlaeY
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